Forelimb Treatment in a Large Cohort of Dystrophic Dogs Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne Patients
In: ISSN: 1525-0016, 2014
academicJournal
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International audience ; Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe muscle-wasting disorder caused by mutations in the dystrophin gene, without curative treatment yet available. Our study provides, for the first time, the overall safety profile and therapeutic dose of a recombinant adeno-associated virus vector, serotype 8 (rAAV8) carrying a modified U7snRNA sequence promoting exon skipping to restore a functional in-frame dystrophin transcript, and injected by locoregional transvenous perfusion of the forelimb. Eighteen Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD) dogs were exposed to increasing doses of GMP-manufactured vector. Treatment was well tolerated in all, and no acute nor delayed adverse effect, including systemic and immune toxicity was detected. There was a dose relationship for the amount of exon skipping with up to 80% of myofibers expressing dystrophin at the highest dose. Similarly, histological, nuclear magnetic resonance pathological indices and strength improvement responded in a dose-dependent manner. The systematic comparison of effects using different independent methods, allowed to define a minimum threshold of dystrophin expressing fibers (>33% for structural measures and >40% for strength) under which there was no clear-cut therapeutic effect. Altogether, these results support the concept of a phase 1/2 trial of locoregional delivery into upper limbs of nonambulatory DMD patients.
Titel: |
Forelimb Treatment in a Large Cohort of Dystrophic Dogs Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne Patients
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Autor/in / Beteiligte Person: | Le Guiner, Caroline ; Montus, Marie ; Servais, Laurent ; Cherel, Yan ; François, Virginie ; Thibaud, Jean-Laurent ; Wary, Claire ; Matot, Béatrice ; Larcher, Thibaut ; Guigand, Lydie ; Dutilleul, Maéva ; Domenger, Claire ; Allais, Marine ; Beuvin, Maud ; Moraux, Amélie ; Le Duff, Johanne ; Devaux, Marie ; Jaulin, Nicolas ; Guilbaud, Mickaël ; Latournerie, Virginie ; Veron, Philippe ; Boutin, Sylvie ; Leborgne, Christian ; Desgue, Diana ; Deschamps, Jack-Yves ; Moullec, Sophie ; Fromes, Yves ; Vulin, Adeline ; Smith, Richard, H ; Laroudie, Nicolas ; Barnay-Toutain, Frédéric ; Rivière, Christel ; Bucher, Stéphanie ; Le, Thanh-Hoa ; Delaunay, Nicolas ; Gasmi, Mehdi ; Kotin, Robert ; Bonne, Gisele ; Adjali, Oumeya ; Masurier, Carole ; Hogrel, Jean-Yves ; Carlier, Pierre, G. ; Moullier, Philippe ; Voit, Thomas ; Laboratoire de Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques (Inserm UMR 1089) ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE) ; Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN) ; Généthon ; Institut de Myologie ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Physiopathologie Animale et bioThérapie du muscle et du système nerveux (PAnTher) ; École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE) ; École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA) ; Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM ; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU) ; Centre de Boisbonne, Atlantic Gene Therapies ; École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS) ; Nationwide Children's Hospital ; National Heart, Lung, and Blood Institute Bethesda (NHLBI) ; CHU Pitié-Salpêtrière AP-HP ; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU) ; University of Florida Gainesville (UF) |
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Zeitschrift: | ISSN: 1525-0016, 2014 |
Veröffentlichung: | HAL CCSD ; Cell Press, 2014 |
Medientyp: | academicJournal |
DOI: | 10.1038/mt.2014.151 |
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