Novel aspects of TDP-43's interaction with ALS-related autophagy genes ; Nouveaux aspects interactionnels entre TDP-43 et des gènes de l’autophagie liés à la SLA
2019
Hochschulschrift
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La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative des neurones moteurs. Sa signature est la présence d’inclusions cytoplasmiques ubiquitinées (synonyme de protéostasie défaillante) majoritairement positives pour TDP-43, une protéine de liaison aux ARNs. Les altérations de l’autophagie et du métabolisme des ARNs sont particulièrement étudiées dans la SLA. Cette thèse explore le rôle de TDP-43 dans la régulation de l’autophagie et particulièrement sur les récepteurs de l’autophagie p62 et OPTN ainsi que leur kinase activatrice TBK1. Chez l’embryon de poisson zèbre, la sous-expression de tardbp (codant pour tdp-43) conduit à un phénotype moteur altéré que nous associons à une régulation négative de tbk1. De l’ARN humain de TBK1 améliore ce phénotype. Sur des cellules SH-SY5Y, une sous-expression de TARDBP conduit à un profil d’expression de gènes clés de l’autophagie contradictoire à celui du poisson zèbre. Cependant, activer l’autophagie basale grâce à la Torine 1 conditionne l’effet d’une déplétion de TDP-43 sur l’expression de p62/SQSTM1 et TBK1. De plus, la Torine 1 inhibe les liaisons de TDP-43 aux ARNs de RAPTOR et OPTN mais promeut celles avec p62/SQSTM1 et TBK1. Dans ces cellules, la surexpression progressive de TDP-43 conduit potentiellement à des effets antagonistes sur p62/SQSTM1. Plus globalement, moduler TARDBP se traduit par une apparition de phénomènes caractéristiques de la protéinopathie TDP-43 chez les patients SLA. Parallèlement, des techniques de visualisation des ARNs in vivo et in vitro sont développées. Ce travail met en lumière la faculté de TDP-43 à s’adapter au contexte cellulaire et d’influer différemment sur l’autophagie. ; Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a degenerative disease of motoneurons. Its histological hallmark is the presence of ubiquitin-positive cytoplasmic inclusions in motor neurons of patients which indicates defective proteostasis. In the majority of cases, these inclusions are positive for TDP-43, an RNA-binding protein. Alterations of autophagy ...
Titel: |
Novel aspects of TDP-43's interaction with ALS-related autophagy genes ; Nouveaux aspects interactionnels entre TDP-43 et des gènes de l’autophagie liés à la SLA
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Autor/in / Beteiligte Person: | Munoz-Ruiz, Raphaël ; université, Sorbonne ; Kabashi, Edor |
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Veröffentlichung: | 2019 |
Medientyp: | Hochschulschrift |
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