Aktywność farmakologiczna wybranych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu ; Pharmacological activity of selected pyrrolidine-2,5-dione derivatives

Padaczka jest jednym z najczęściej występujących schorzeń neurologicznych. Pomimo ogromnych postępów w dziedzinie epileptologii pacjenci wciąż leczeni są symptomatycznie, a dostępne leki nie hamują procesu epileptogenezy. Ponadto, 40% spośród pacjentów cierpiących na padaczkę nie odpowiada na dostępne leczenie. Nowe podejście w projektowaniu leków przeciwpadaczkowych polega na syntezie molekuł hybrydowych skupiających w sobie fragmenty zatwierdzonych leków przeciwpadaczkowych, a także ich właściwości farmakologiczne.Celem niniejszej pracy była ocena aktywności przeciwdrgawkowej oraz neurotoksyczności nowych hybrydowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu. Trzy spośród badanych cząsteczek R-1, R-2 i R-3 były czystymi enancjomerami, czwarta oznaczona symbolem 1 była racematem. W pierwszej fazie testów związki 1, R-1 i R-3 wykazały się najwyższą aktywnością przeciwdrgawkową w testach MES i 6 Hz, natomiast związek R-2 okazał się najmniej obiecujący i nie zakwalifikowano go do dalszych badań. W drugiej fazie badań określono ED50 i TD50 oraz obliczono indeksy terapeutyczne badanych związków, a otrzymane wartości porównano z kwasem walproinowym (VPA), lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum aktywności przeciwdrgawkowej w badaniach przedklinicznych. Związki o symbolach 1, R-1, R-3 wykazały się co najmniej 2-krotnie wyższym indeksem terapeutycznym od VPA w teście MES oraz co najmniej 1,6-krotnie wyższym indeksem terapeutycznym od VPA w teście 6 Hz. Wykazały się także znacznie niższymi dawkami efektywnymi niż VPA zarówno w teście MES, jak i 6 Hz. ; Epilepsy is one of the most common neurological disorders. Despite enormous advances in the field of epileptology, patients are still treated symptomatically and the available drugs do not inhibit the epileptogenesis process. Moreover, 40% of epilepsy patients do not respond to the available treatment. A new approach in the design of AEDs is the synthesis of hybrid molecules that integrate fragments of approved antiepileptic drugs together with their pharmacological ...