Odnos strukture i citotoksičnosti oksimskih reaktivatora fosfilirane acetilkolinesteraze ; Structure – cytotoxicity relationship of oxime reactivators of phosphylated acetylcholinesterase

Primjenom novog pristupa analizi baziranog na staničnim testovima in vitro proveden je probir pet serija strukturno povezanih oksima. Odabrani citotoksični bispiridinijevi i 3-hidroksi-2-piridinski oksimi inducirali su aktivaciju apoptoze, putom ovisnom o mitohondriju, aktivacijom enzima kaspaze 9 i/ili 3 uz oštećenje DNA i aktivaciju MAPK kinaze ili fosforilaciju acetil-CoA karboksilaze. Nasuprot tome, imidazolijevi i kinuklidinijevi oksimi uzrokovali su nereguliranu smrt stanice, nekrozu, pucanjem stanične membrane popraćenu oksidacijskim stresom, oštećenjem mitohondrija te smanjenom fosforilacijom izvanstanično reguliranih kinaza ERK1/2, uključenih u regulaciju diobe stanice. Kao potencijalne nove meta djelovanja ovih oksima, predviđene molekulskim modeliranjem farmakofora, istaknute su: beta-sekretaza 1, važna u nastajanju amiloid-β peptida kod Alzheimerove bolesti, aldehid dehidrogenaza A1, koja ima ulogu u Parkinsonovoj bolesti te citokrom P450cam iz Pseudomonas putida, što sugerira mogućnost inhibicije i ljudskih citokroma P450 sustava. Ovakav probir dao je smjernice za poboljšanje i razvoj strukture novih oksima, koje se mogu koristiti u bilo kojem istraživanju oblikovanja novih lijekova. ; Using a new approach to the analysis of in vitro cell-based assays, five series of structurally related oximes were tested. The selected cytotoxic bispyridinium and 3-hydroxy-2-pyridine oximes induced apoptosis via the mitochondrial-dependent pathway by caspase 9 and/or 3 activation accompanied with DNA damage, MAPK kinase activation or acetyl-CoA carboxylase phosphorylation. In contrast, imidazolium and quinuclidine oximes caused unregulated cell death, necrosis, and cell membrane burst accompanied by oxidative stress, mitochondrial damage, and decreased phosphorylation of extracellularly regulated ERK1/2 kinases involved in the regulation of cell division. The potential new targets of these oximes, predicted by computational modeling of pharmacophores, are: beta-secretase 1, important in the formation of amyloid-β ...