Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study
In: ISSN: 1474-4422, 2017
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International audience ; Background: Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure.Methods: We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008-11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003-13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken.Findings: Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10-10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10-8DHFR p=8·37 × 10-7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10-9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10-4DHFR p=8·45 × 10-4MTRNR2L2 p=1·20 × 10-3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10-8), and ...
| Titel: |
Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study
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|---|---|
| Autor/in / Beteiligte Person: | Moss, Davina ; Pardiñas, Antonio ; Langbehn, Douglas ; Lo, Kitty ; Leavitt, Blair ; Roos, Raymund ; Durr, Alexandra ; Mead, Simon ; Holmans, Peter ; Jones, Lesley ; Tabrizi, Sarah ; Coleman, A ; Santos, R Dar ; Decolongon, J ; Sturrock, A ; Bardinet, E ; Ret, C Jauff ; Justo, D ; Lehericy, S ; Marelli, C ; Nigaud, K ; Valabrègue, R ; van den Bogaard, Sja ; Dumas, E ; van der Grond, J ; t'Hart, Ep ; Jurgens, C ; Witjes-Ane, M-N ; Arran, N ; Callaghan, J ; Stopford, C ; Frost, C ; Jones, R ; Hobbs, N ; Lahiri, N ; Ordidge, R ; Owen, G ; Pepple, T ; Read, J ; Say, M ; Wild, E ; Patel, A ; Fox, N ; Gibbard, C ; Malone, I ; Crawford, H ; Whitehead, D ; Keenan, S ; Cash, D ; Berna, C ; Bechtel, N ; Bohlen, S ; Man, a Hoff ; Kraus, P ; Axelson, E ; Wang, C ; Acharya, T ; Lee, S ; Monaco, W ; Campbell, C ; Queller, S ; Whitlock, K ; Campbell, M ; Frajman, E ; Milchman, C ; O'Regan, A ; Labuschagne, I ; Stout, J ; Landwehrmeyer, B ; Craufurd, D ; Scahill, R ; Hicks, S ; Kennard, C ; Johnson, H ; Tobin, A ; Rosas, Hd ; Reilmann, R ; Borowsky, B ; Pourchot, C ; Andrews, S ; Bachoud-Lévi, Anne-Catherine ; Bentivoglio, Anna Rita ; Biunno, Ida ; Bonelli, Raphael ; Burgunder, Jean-Marc ; Dunnett, Stephen ; Ferreira, Joaquim ; Handley, Olivia ; Heiberg, Arvid ; Illmann, Torsten ; Landwehrmeyer, G. Bernhard ; Levey, Jamie ; Ramos-Arroyo, Maria ; Nielsen, Jørgen ; Koivisto, Susana Pro ; Päivärinta, Markku ; Roos, Raymund A.C. ; Sebastián, a Rojo ; Vandenberghe, Wim ; Verellen-Dumoulin, Christine ; Uhrova, Tereza ; Wahlström, Jan ; Zaremba, Jacek ; Baake, Verena ; Barth, Katrin ; Garde, Monica Bascuñana ; Betz, Sabrina ; Bos, Reineke ; Callaghan, Jenny ; Come, Adrien ; Guedes, Leonor Correia ; Ecker, Daniel ; Finisterra, Ana Maria ; Fullam, Ruth ; Gilling, Mette ; Gustafsson, Lena ; Hvalstedt, Carina ; Held, Christine ; Koppers, Kerstin ; Lamanna, Claudia ; Laurà, Matilde ; Descals, Asunción Martínez ; Martinez-Horta, Saül ; Mestre, Tiago ; Minster, Sara ; Monza, Daniela ; Mütze, Lisanne ; Oehmen, Martin ; Orth, Michael ; Padieu, Hélène ; Paterski, Laurent ; Peppa, Nadia ; Di Renzo, Martina ; Rialland, Amandine ; Røren, Niini ; Šašinková, Pavla ; Timewell, Erika ; Townhill, Jenny ; Cubillo, Patricia Trigo ; da Silva, Wildson Vieira ; van Walsem, Marleen ; Whalstedt, Carina ; Witjes-Ané, Marie-Noelle ; Witkowski, Grzegorz ; Wright, Abigail ; Zielonka, Daniel ; Zielonka, Eugeniusz ; Zinzi, Paola ; Lilek, Sabine ; Hecht, Karen ; Herranhof, Brigitte ; Holl, Anna ; Kapfhammer, Hans-Peter ; Koppitz, Michael ; Magnet, Markus ; Müller, Nicole ; Otti, Daniela ; Painold, Annamaria ; Reisinger, Karin ; Scheibl, Monika ; Schöggl, Helmut ; Ullah, Jasmin ; Braunwarth, Eva-Maria ; Brugger, Florian ; Buratti, Lisa ; Hametner, Eva-Maria ; Hepperger, Caroline ; Holas, Christiane ; Hotter, Anna ; Hussl, Anna ; Müller, Christoph ; Poewe, Werner ; Seppi, Klaus ; Sprenger, Fabienne ; Wenning, Gregor ; Boogaerts, Andrea ; Calmeyn, Godelinde ; Delvaux, Isabelle ; Liessens, Dirk ; Somers, Nele ; Dupuit, Michel ; Minet, Cécile ; van Paemel, Dominique ; Ribaï, Pascale ; van Reijen, Dimphna ; Klempír, Jirí ; Majerová, Veronika ; Roth, Jan ; Stárková, Irena ; Hjermind, Lena ; Jacobsen, Oda ; Larsen, Ida Unmack ; Vinther-Jensen, Tua ; Hiivola, Heli ; Hyppönen, Hannele ; Martikainen, Kirsti ; Tuuha, Katri ; Allain, Philippe ; Bonneau, Dominique ; Bost, Marie ; Gohier, Bénédicte ; Guérid, Marie-Anne ; Olivier, Audrey ; Prundean, Adriana ; Scherer-Gagou, Clarisse ; Verny, Christophe ; Babiloni, Blandine ; Debruxelles, Sabrina ; Duché, Charlotte ; Goizet, Cyril ; Jameau, Laetitia ; Lafoucrière, Danielle ; Spampinato, Umberto ; Barthélémy, Rekha ; de Bruycker, Christelle ; Carette, Maryline Cabaret Anne-Sophie ; Defebvre, Eric Decorte Luc ; Delliaux, Marie ; Delval, Arnaud ; Destee, Alain ; Dujardin, Kathy ; Lemaire, Marie-Hélène ; Manouvrier, Sylvie ; Peter, Mireille ; Plomhouse, Lucie ; Sablonnière, Bernard ; Simonin, Clémence ; Thibault-Tanchou, Stéphanie ; Vuillaume, Isabelle ; Bellonet, Marcellin ; Berrissoul, Hassan ; Blin, Stéphanie ; Courtin, Françoise ; Duru, Cécile ; Fasquel, Véronique ; Godefroy, Olivier ; Krystkowiak, Pierre ; Mantaux, Béatrice ; Roussel, Martine ; Wannepain, Sandrine ; Azulay, Jean-Philippe ; Delfini, Marie ; Eusebio, Alexandre ; Fluchere, Frédérique ; Mundler, Laura ; Anheim, Mathieu ; Julié, Celine ; Boukbiza, Ouhaid Lagha ; Longato, Nadine ; Rudolf, Gabrielle ; Tranchant, Christine ; Zimmermann, Marie-Agathe ; Kosinski, Christoph Michael ; Milkereit, Eva ; Probst, Daniela ; Reetz, Kathrin ; Sass, Christian ; Schiefer, Johannes ; Schlangen, Christiane ; Werner, Cornelius ; Gelderblom, Harald ; Priller, Josef ; Prüß, Harald ; Spruth, Eike Jakob ; Ellrichmann, Gisa ; Herrmann, Lennard ; Hoffmann, Rainer ; Kaminski, Barbara ; Kotz, Peter ; Prehn, Christian ; Saft, Carsten ; Lange, Herwig ; Maiwald, Robert ; Löhle, Matthias ; Maass, Antonia ; Schmidt, Simone ; Bosredon, Cecile ; Storch, Alexander ; Wolz, Annett ; Wolz, Martin ; Capetian, Philipp ; Lambeck, Johann ; Zucker, Birgit ; Boelmans, Kai ; Ganos, Christos ; Heinicke, Walburgis ; Hidding, Ute ; Lewerenz, Jan ; Münchau, Alexander ; Schmalfeld, Jenny ; Stubbe, Lars ; Zittel, Simone ; Diercks, Gabriele ; Dressler, Dirk ; Gorzolla, Heike ; Schrader, Christoph ; Tacik, Pawel ; Ribbat, Michael ; Longinus, Bernhard ; Bürk, Katrin ; Möller, Jens Carsten ; Rissling, Ida ; Mühlau, Mark ; Peinemann, Alexander ; Städtler, Michael ; Weindl, Adolf ; Winkelmann, Juliane ; Ziegler, Cornelia ; Bechtel, Natalie ; Beckmann, Heike ; Bohlen, Stefan ; Hölzner, Eva ; Reilmann, Ralf ; Rohm, Stefanie ; Rumpf, Silke ; Schepers, Sigrun ; Weber, Natalia ; Dose, Matthias ; Leythäuser, Gabriele ; Marquard, Ralf ; Raab, Tina ; Wiedemann, Alexandra ; Buck, Andrea ; Connemann, Julia ; Geitner, Carolin ; Kesse, Andrea ; Landwehrmeyer, Bernhard ; Lang, Christina ; Lezius, Franziska ; Nepper, Solveig ; Niess, Anke ; Schneider, Ariane ; Schwenk, Daniela ; Süßmuth, Sigurd ; Trautmann, Sonja ; Weydt, Patrick ; Cormio, Claudia ; Sciruicchio, Vittorio ; Serpino, Claudia ; de Tommaso, Marina ; Capellari, Sabina ; Cortelli, Pietro ; Galassi, Roberto ; Rizzo, Giovanni ; Poda, Roberto ; Scaglione, Cesa ; Bertini, Elisabetta ; Ghelli, Elena ; Ginestroni, Andrea ; Massaro, Francesca ; Mechi, Claudia ; Paganini, Marco ; Piacentini, Silvia ; Pradella, Silvia ; Romoli, Anna Maria ; Sorbi, Sandro ; Abbruzzese, Giovanni ; Di Poggio, Monica Bandettini ; Ferrandes, Giovanna ; Mandich, Paola ; Marchese, Roberta ; Albanese, Alberto ; Di Bella, Daniela ; Castaldo, Anna ; Di Donato, Stefano ; Gellera, Cinzia ; Genitrini, Silvia ; Mariotti, Caterina ; Nanetti, Lorenzo ; Paridi, Dominga ; Soliveri, Paola ; Tomasello, Chiara ; de Michele, Giuseppe ; Di Maio, Luigi ; Massarelli, Marco ; Peluso, Silvio ; Roca, Alessandro ; Russo, Cinzia Valeria ; Salvatore, Elena ; Sorrentino, Pierpaolo ; Amico, Enrico ; Favellato, Mariagrazia ; Griguoli, Annamaria ; Mazzante, Irene ; Petrollini, Martina ; Squitieri, Ferdinando ; d'Alessio, Barbara ; Esposito, Chiara ; Bentivoglio, Rita ; Frontali, Marina ; Guidubaldi, Arianna ; Ialongo, Tamara ; Jacopini, Gioia ; Piano, Carla ; Romano, Silvia ; Soleti, Francesco ; Spadaro, Maria ; van Hout, Monique S.E. ; Verhoeven, Marloes ; van Vugt, Jeroen P.P. ; de Weert, A. Marit ; Bolwijn, J.J.W. ; Dekker, M. ; Kremer, B. ; Leenders, K.L. ; van Oostrom, J.C.H. ; van den Bogaard, Simon J.A. ; Dumas, Eve ; T Hart, Ellen ; Kremer, Berry ; Verstappen, C.C.P. ; Aaserud, Olaf ; C, Jan Frich ; Wehus, Ragnhild ; Bjørgo, Kathrine ; Fannemel, Madeleine ; Gørvell, Per ; Lorentzen, Eirin ; Retterstøl, Lars ; Stokke, Bodil ; Bjørnevoll, Inga ; Sando, Sigrid Botne ; Dziadkiewicz, Artur ; Nowak, Malgorzata ; Robowski, Piotr ; Sitek, Emilia ; Slawek, Jaroslaw ; Soltan, Witold ; Szinwelski, Michal ; Blaszcyk, Magdalena ; Boczarska-Jedynak, Magdalena ; Ciach-Wysocka, Ewelina ; Gorzkowska, Agnieszka ; Jasinska-Myga, Barbara ; Klodowska-Duda, Gabriela ; Opala, Gregorz ; Stompel, Daniel ; Banaszkiewicz, Krzysztof ; Bocwinska, Dorota ; Bojakowska-Jaremek, Kamila ; Dec, Malgorzata ; Krawczyk, Malgorzata ; Rudzinska, Monika ; Szczygiel, Elzbieta ; Szczudlik, Andrzej ; Wasielewska, Anna ; Wójcik, Magdalena ; Bryl, Anna ; Ciesielska, Anna ; Klimberg, Aneta ; Marcinkowski, Jerzy ; Samara, Husam ; Sempolowicz, Justyna ; Gogol, Anna ; Janik, Piotr ; Kwiecinski, Hubert ; Jamrozik, Zygmunt ; Antczak, Jakub ; Jachinska, Katarzyna ; Krysa, Wioletta ; Rakowicz, Maryla ; Richter, Przemyslaw ; Rola, Rafal ; Ryglewicz, Danuta ; Sienkiewicz-Jarosz, Halina ; Stepniak, Iwona ; Sulek, Anna ; Zdzienicka, Elzbieta ; Zieora-Jakutowicz, Karolina ; Coelho, Miguel ; Mendes, Tiago ; Valadas, Anabela ; Andrade, Carlos ; Gago, Miguel ; Garrett, Carolina ; Guerra, Maria Rosália ; Herrera, Carmen Durán ; Garcia, Patrocinio Moreno ; Barbera, Miquel Aguilar ; Guia, Dolors Badenes ; Hernanz, Laura Casas ; Catena, Judit López ; Ferrer, Pilar Quiléz ; Sebastián, Ana Rojo ; Carruesco, Gemma Tome ; Bas, Jordi ; Busquets, Núria ; Calopa, Matilde ; Robert, Misericordia Floriach ; Viladrich, Celia Mareca ; Idiago, Jesús Miguel Ruiz ; Riballo, Antonio Villa ; Cubo, Esther ; Polo, Cecilia Gil ; Mariscal, Natividad ; Rivadeneyra, Perez Jessica ; Barrero, Francisco ; Morales, Blas ; Fenollar, María ; García, Rocío García-Ramos ; Ortega, Paloma ; Villanueva, Clara ; Alegre, Javier ; Bascuñana, Mónica ; Caldentey, Juan Garcia ; Ventura, Marta Fatás ; Ribas, Guillermo García ; de Yébenes, Justo García ; Moreno, José Luis López-Sendón ; Frech, Fernando Alonso ; Ruíz, Pedro ; Martínez-Descals, Asunción ; Guerrero, Rosa ; Artiga, María José Saiz ; Sánchez, Vicenta ; Perea, María Fuensanta Noguera ; Fortuna, Lorenza ; Manzanares, Salvadora ; Reinante, Gema ; Torres, María Martirio Antequera ; Moreau, Laura Vivancos ; González González, Sonia ; Guisasola, Luis Menéndez ; Salvador, Carlos ; Martín, Esther Suaréz San ; Ramirez, Inés Legarda ; Gorospe, Aranzazú ; Lopera, Mónica Rodriguez ; Arques, Penelope Navas ; Rodríguez, María José Torres ; Pastor, Barbara Vives ; Gaston, Itziar ; Martinez-Jaurrieta, Maria Dolores ; Moreno, Jose Manuel Garcia ; Lucena, Carolina Mendez ; Damas, Fatima ; Cortegana, Hermoso Eva Pacheco ; Peña, José Chacón ; Redondo, Luis ; Carrillo, Fátima ; Teresa Cáceres, María ; Mir, Pablo ; Suarez, María José Lama ; Vargas-González, Laura ; Bosca, Maria ; Brugada, Francisco Castera ; Burguera, Juan Andres ; Campos, Anabel ; Vilaplana, Garcia Carmen Peiró ; Berglund, Peter ; Constantinescu, Radu ; Fredlund, Gunnel ; Høsterey-Ugander, Ulrika ; Linnsand, Petra ; Neleborn-Lingefjärd, Liselotte ; Wentzel, Magnus ; Loutfi, Ghada ; Olofsson, Carina ; Stattin, Eva-Lena ; Westman, Laila ; Wikström, Birgitta ; Stebler, Yanik ; Kaelin, Alain ; Romero, Irene ; Schüpbach, Michael ; Weber Zaugg, Sabine ; Hauer, Maria ; Gonzenbach, Roman ; Jung, Hans ; Mihaylova, Violeta ; Petersen, Jens ; Jack, Roisin ; Matheson, Kirsty ; Miedzybrodzka, Zosia ; Rae, Daniela ; Simpson, Sheila ; Summers, Fiona ; Ure, Alexandra ; Vaughan, Vivien ; Akhtar, Shahbana ; Crooks, Jenny ; Curtis, Adrienne ; de Souza, Jenny ; Piedad, John ; Rickards, Hugh ; Wright, Jan ; Coulthard, Elizabeth ; Gethin, Louise ; Hayward, Beverley ; Sieradzan, Kasia ; Armstrong, Matthew ; Barker, Roger ; O'Keefe, Deidre ; Di Pietro, Anna ; Fisher, Kate ; Goodman, Anna ; Hill, Susan ; Kershaw, Ann ; Mason, Sarah ; Paterson, Nicole ; Raymond, Lucy ; Swain, Rachel ; Guzman, Natalie Valle ; Busse, Monica ; Butcher, Cynthia ; Clenaghan, Catherine ; Hunt, Sarah ; Jones, Una ; Khalil, Hanan ; Owen, Michael ; Price, Kathleen ; Rosser, Anne ; Edwards, Maureen ; Ho, Carrie ; Hughes, Teresa ; Mcgill, Marie ; Pearson, Pauline ; Porteous, Mary ; Smith, Paul ; Brockie, Peter ; Foster, Jillian ; Johns, Nicola ; Mckenzie, Sue ; Rothery, Jean ; Thomas, Gareth ; Yates, Shona ; Burrows, Liz ; Chu, Carol ; Fletcher, Amy ; Gallantrae, Deena ; Hamer, Stephanie ; Harding, Alison ; Klöppel, Stefan ; Kraus, Alison ; Laver, Fiona ; Lewis, Monica ; Longthorpe, Mandy ; Markova, Ivana ; Raman, Ashok ; Robertson, Nicola ; Silva, Mark ; Thomson, Aileen ; Wild, Sue ; Yardumian, Pam ; Evans, Carole ; Gallentrae, Deena ; Hobson, Emma ; Jamieson, Stuart ; Musgrave, Hannah ; Rowett, Liz ; Toscano, Jean ; Bourne, Colin ; Clapton, Jackie ; Clayton, Carole ; Dipple, Heather ; Freire-Patino, Dawn ; Grant, Janet ; Gross, Diana ; Hallam, Caroline ; Middleton, Julia ; Murch, Ann ; Thompson, Catherine ; Alusi, Sundus ; Davies, Rhys ; Foy, Kevin ; Gerrans, Emily ; Pate, Louise ; Andrews, Thomasin ; Dougherty, Andrew ; Golding, Charlotte ; Kavalier, Fred ; Laing, Hana ; Lashwood, Alison ; Robertson, Dene ; Ruddy, Deborah ; Santhouse, Alastair ; Whaite, Anna ; Bruno, Stefania ; Doherty, Karen ; Haider, Salman ; Hensman, Davina ; Lahiri, Nayana ; Novak, Marianne ; Patel, Aakta ; Rosser, Elisabeth ; Taylor, Rachel ; Warner, Thomas ; Wild, Edward ; Arran, Natalie ; Bek, Judith ; Craufurd, David ; Hare, Marianne ; Howard, Liz ; Huson, Susan ; Johnson, Liz ; Jones, Mary ; Murphy, Helen ; Oughton, Emma ; Partington-Jones, Lucy ; Rogers, Dawn ; Sollom, Andrea ; Snowden, Julie ; Stopford, Cheryl ; Thompson, Jennifer ; Trender-Gerhard, Iris ; Verstraelen, Nichola ; Westmoreland, Leann ; Armstrong, Richard ; Dixon, Kathryn ; Nemeth, Andrea ; 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investigators, TRACK-HD ; ANR-10-LABX-0087,IEC,Institute of Cognitive Studies of Ecole normale superieure(2010) |
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| Zeitschrift: | ISSN: 1474-4422, 2017 |
| Veröffentlichung: | HAL CCSD ; Elsevier, 2017 |
| Medientyp: | academicJournal |
| DOI: | 10.1016/S1474-4422(17)30161-8 |
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