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Acetylcholinesterase (AChE) is an essential enzyme that can be targeted by organophosphorus (OP) compounds, including nerve agents. Following exposure to OPs, AChE becomes phosphylated (inhibited) and undergoes a subsequent aging process where the OP-AChE adduct is dealkylated. The aged AChE is unable to hydrolyze acetylcholine, resulting in accumulation of the neurotransmitter in the central nervous system (CNS) and elsewhere. Current therapeutics are only capable of reactivating inhibited AChE. There are no known therapeutic agents to reverse the aging process or treat aged AChE. Quinone methides (QMs) have been shown to alkylate phosphates under physiological conditions. In this study, a small library of novel quinone methide precursors (QMPs) has been synthesized and examined as potential alkylating agents against model nucleophiles, including a model phosphonate. Computational studies have been performed to evaluate the affinity of QMPs for the aged AChE active site, and preliminary testing with electric eel AChE has been performed.

Titel:	Study of para -Quinone Methide Precursors toward the Realkylation of Aged Acetylcholinesterase.
Autor/in / Beteiligte Person:	Yoder, RJ ; Zhuang, Q ; Beck, JM ; Franjesevic, A ; Blanton, TG ; Sillart, S ; Secor, T ; Guerra, L ; Brown, JD ; Reid, C ; McElroy, CA ; Doğan Ekici, Ö ; Callam, CS ; Hadad, CM
Link:	Zum Volltext
Zeitschrift:	ACS medicinal chemistry letters, Jg. 8 (2017-05-08), Heft 6, S. 622-627
Veröffentlichung:	Washington, D.C. : American Chemical Society, 2017
Medientyp:	academicJournal
ISSN:	1948-5875 (print)
DOI:	10.1021/acsmedchemlett.7b00037
Sonstiges:	Nachgewiesen in: MEDLINE Sprachen: English Publication Type: Journal Article Language: English [ACS Med Chem Lett] 2017 May 08; Vol. 8 (6), pp. 622-627. <i>Date of Electronic Publication: </i>2017 May 08 (<i>Print Publication: </i>2017). References: Toxicology. 2007 Apr 20;233(1-3):187-98. (PMID: 17129656) ; J Org Chem. 2005 May 27;70(11):4338-45. (PMID: 15903309) ; J Org Chem. 2001 Oct 19;66(21):7072-7. (PMID: 11597232) ; Arch Biochem Biophys. 1967 Jul;121(1):29-34. (PMID: 6068126) ; J Med Chem. 1970 May;13(3):435-46. (PMID: 5441129) ; J Phys Chem B. 2006 Apr 13;110(14 ):7567-73. (PMID: 16599539) ; Curr Med Chem. 2009;16(17):2177-88. (PMID: 19519385) ; Toxicol Appl Pharmacol. 1974 Feb;27(2):241-52. (PMID: 4855029) ; Org Lett. 2012 Jan 20;14(2):584-7. (PMID: 22233235) ; J Org Chem. 2001 Jan 12;66(1):41-52. (PMID: 11429928) ; Nat Med. 2013 Oct;19(10):1194-5. (PMID: 24100968) ; Toxicol Appl Pharmacol. 2005 Dec 15;209(3):193-202. (PMID: 15904945) ; Biochem Pharmacol. 1965 Sep;14(9):1363-73. (PMID: 5857535) ; Chem Biol Interact. 2010 Sep 6;187(1-3):220-4. (PMID: 20156428) ; Phys Rev B Condens Matter. 1988 Jan 15;37(2):785-789. (PMID: 9944570) ; Toxicol Appl Pharmacol. 2007 Mar;219(2-3):226-34. (PMID: 17112559) ; Chem Biol Interact. 1995 Apr 14;95(3):279-90. (PMID: 7728898) ; Arch Toxicol. 2016 Dec 18;:null. (PMID: 27990564) ; Arch Biochem Biophys. 1959 May;82(1):70-7. (PMID: 13650640) ; Arch Toxicol. 2016 Dec;90(12 ):2831-2859. (PMID: 27582056) ; Ann N Y Acad Sci. 2016 Jun;1374(1):94-104. (PMID: 27327269) ; Clin Toxicol (Phila). 2009 Dec;47(10):911-1084. (PMID: 20028214) ; Science. 1991 Aug 23;253(5022):872-9. (PMID: 1678899) ; Biochem Pharmacol. 2004 Dec 1;68(11):2237-48. (PMID: 15498514) ; Bioorg Med Chem Lett. 2002 Jan 21;12(2):193-6. (PMID: 11755352) ; Biochemistry. 1999 Jun 1;38(22):7032-9. (PMID: 10353814) ; Environ Res. 2005 Nov;99(3):314-26. (PMID: 16307973) ; J Am Chem Soc. 2006 Sep 13;128(36):11940-7. (PMID: 16953635) Grant Information: U01 NS087983 United States NS NINDS NIH HHS Contributed Indexing: Keywords: Acetylcholinesterase; organophosphorus chemical nerve agents; quinone methide Entry Date(s): Date Created: 20170620 Latest Revision: 20201001 Update Code: 20240513 PubMed Central ID: PMC5467195

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Study of para -Quinone Methide Precursors toward the Realkylation of Aged Acetylcholinesterase.